正常内分泌の情報伝達と調節の基盤

本文の目次

1. 出す場所から、受け手へ

ホルモンは、分泌する細胞から出て、別の細胞などへ情報を伝える化学物質である。血液を介して運ばれる方式が内分泌だ。膵臓では、インスリンなどは血液へ、消化に使う膵液は導管を通って十二指腸の中へ出る。後者のように管腔や体表へ出す方式が外分泌である。同じ膵臓の働きでも、どこへ何を出すかが違う。周辺の別の細胞へ働く傍分泌、分泌した細胞自身へ戻って働く自己分泌も、出す細胞と受け手・経路で区別する。

2. 届くことと、働くこと

細胞が分子を作る段階と、分子を外へ出す段階は別である。ホルモンが血液へ出た後も、作用先へ届き、受容体に受け取られ、細胞内のしくみを通じて応答へつながる。受容体は分子を受け取るたんぱく質で、結合する相手の分子をリガンドという。そのホルモンに応答する細胞を標的細胞と呼ぶ。同じ血液に接していても、受容体や下流のしくみが異なれば同じ応答とは限らない。存在、受容、実際の作用を一つの記録にまとめない。

3. 膜の外側から情報が伝わる

多くのペプチドホルモンは、アミノ酸がつながった分子で、細胞膜の外側から受容体に結合する。受け取った情報が細胞内の分子やイオンを介して伝わることと、ホルモン自身が細胞内へ入ることは別だ。外側に固定された分子でも、受容体と細胞内の中継が働けば応答を始められる場合がある。結合だけが記録されても、指定した下流応答の完了まで確認したとはいえない。

上に分泌する細胞、中央に血管、下に標的細胞を置く。上の細胞内に合成されたホルモンを丸印で示す。細胞の下側の膜は放出時のくぼみへ連続し、その内容物である丸印だけが外側と血液へ進む。袋全体や細胞膜を血管内へ運ぶ図ではない。中央の血管は二本の輪郭と血液の塗りで区切る。血管内の右向き矢印は血流による運搬で、丸印はホルモンを示すが血液全体の成分や分子数ではない。血管を出たホルモンは下の標的細胞の外側へ届き、膜受容体の外側の結合部に接する。丸印は受け手の細胞内には描かず、物質経路の矢印も受容体の外側で止まる。受容体の内側から破線の矢印が細胞内の中継へ進み、ホルモン自身の膜通過と情報伝達を分ける。受容体と下流の条件が働く指定例であり、結合が記録されたことだけで全細胞の応答完了を保証しない。細胞膜、血管壁、丸印と情報の矢印は別の対象である。 — 膜の外で受け取るペプチドホルモンの指定例です。丸印は同じホルモンの経路、実線の矢印は物質移動、破線の矢印は細胞内への情報です。分泌では内容物が外へ出て、袋の膜は細胞膜へ連続します。受容体と下流条件が働く例であり、結合だけから全応答を保証する図ではありません。位置・量・時間は模式です。

4. 細胞内で受け取る例

ステロイドホルモンはコレステロールを材料に作られる一群である。エストロゲンはその一例で、核内のエストロゲン受容体（ER）を介して遺伝子発現の調節に関わる。甲状腺ホルモンも主な作用に細胞内の受容体を使うが、化学的にはアミノ酸に由来する。アミノ酸由来なら全て膜の外で受け取る、という分類にはできない。細胞への取り込みに輸送体が関わるものもあり、脂溶性という名だけで無条件の単純拡散を決めない。受容場所だけから、全作用が一律に速い・遅いとも決めない。

5. 代表的な場所と、その中の区分

視床下部は脳の下部にあり、下垂体と連絡する。下垂体も頭部にあり、視床下部の下側に位置する。下垂体には前葉と後葉がある。甲状腺は頸部、膵臓は腹部に位置する。副腎は腎臓の上方にあり、外側を皮質、内側を髄質という。副腎皮質はコルチゾールなどのステロイドホルモン、髄質はアドレナリンなど、カテコールアミンという群の物質の分泌に関わる。近い場所にある区分でも、細胞の構成と受ける入力は異なる。血液へ出す場所と、そのホルモンが働く場所を分けて経路を追う。

6. 前葉へは血管で信号を送る

視床下部から前葉へは、下垂体門脈という血管の経路で信号が運ばれる。門脈は毛細血管の領域と別の毛細血管の領域を結ぶ血管系で、神経の軸索ではない。視床下部が出す放出ホルモンなどを前葉の内分泌細胞が受け取り、その細胞が自身のホルモンを合成して血液へ放出する。視床下部からの分子と、前葉からの分子は同じ在庫をそのまま押し流したものではない。

上に視床下部、下に下垂体前葉の領域を置く。角丸枠は組織の領域で、内側の楕円は一個の細胞である。上の楕円には分泌細胞、下の楕円には内分泌細胞と直接表示し、組織を細胞の輪郭、楕円を核と取り違えない。視床下部内の分泌する細胞から丸印の調節ホルモンが上側の毛細血管の領域へ出る。その血管は中央の下垂体門脈として、下側の前葉の毛細血管の領域へ続く。上下の血管領域と中央の血管を同じ塗りと輪郭でつなぎ、神経の軸索や一個の細胞の境界とは別の形にする。丸印は門脈内を下へ進み、下側の血管を出て前葉の内分泌細胞の外側受容体へ接する。前葉の細胞は上の細胞とは別の閉じた膜で囲む。その前葉細胞自身が作るホルモンは三角で表し、細胞からさらに下の全身へつながる血液へ放出する。上位の丸印が前葉をそのまま通り抜けて三角へ姿を変える経路は描かない。視床下部と前葉の位置の上下関係、門脈による血中連絡、受け手の別細胞の産生を追う模式で、分子数や血流量・実距離を示さない。 — 角丸の枠は組織の領域、内側の楕円は別々の分泌細胞です。視床下部の調節ホルモンは門脈の血液で前葉へ届き、別の前葉細胞が自身のホルモンを合成して放出します。丸印は上位の分子、三角は前葉の分子で、同じ在庫の押し流しではありません。門脈は血管の経路。輪郭・粒・量は模式で、全入力や精密な配置を描いていません。

7. 後葉へは同じニューロンの軸索が伸びる

後葉から放出されるバソプレシンとオキシトシンは、視床下部の神経分泌ニューロンで合成される。神経分泌ニューロンは、神経細胞としての活動に応じてホルモンを放出する細胞である。分子は同じニューロンの軸索で後葉の神経終末へ運ばれ、そこで貯蔵されて血液へ出る。後葉での放出を、後葉の別の細胞による合成へ読み替えない。バソプレシンはAVPとも呼ばれ、水の保持に関わる抗利尿ホルモンADHを指す。

上に視床下部の領域、下に下垂体後葉の領域を置く。視床下部内の神経分泌ニューロンの丸い細胞体から、細い軸索が下へ連続し、後葉内の大きく描いた終末につながる。細胞体、軸索、終末の境界は一個の連続した細胞で、前葉図の血管や別の内分泌細胞へ置き換えない。合成を上の細胞体内へ、貯蔵を下の終末内へ表示する。丸印は合成されたバソプレシンやオキシトシンの経路の模式で、細胞体から軸索内を進み終末へ届く実線の矢印を置く。この輸送はホルモン物質の移動であり、神経活動の電気信号と同じ矢印ではない。終末で放出された丸印は終末の膜を越え、外側の血液へ入る。神経の軸索全体や袋が血管へ入る図ではない。後葉には合成する別の細胞体を描かず、視床下部での合成、同一細胞内輸送、後葉終末の貯蔵と放出を位置で区別する。太さ・実寸・数・速度は省略した代表例である。 — バソプレシンとオキシトシンの代表経路です。視床下部で合成し、同じニューロンの軸索内を運ばれ、後葉の終末で貯蔵・血液へ放出されます。丸印と実線の矢印はホルモンの経路で、神経の電気信号ではありません。後葉での放出を別細胞の新合成にはしません。位置・数量・時間は模式です。

8. 完成した分子と材料を分ける

典型的な調節性ペプチドホルモンでは、合成・加工した分子を分泌顆粒に蓄え、刺激に応じて放出する。分泌顆粒は膜で囲まれた小さな袋であり、中には完成した分子の在庫がある。新しい合成が減っても、残った在庫からの放出と同じ速さで減るとは限らない。一方、典型的なステロイドホルモンでは、完成ホルモンの大きな顆粒内在庫を作る方式とは異なる。材料のコレステロールが蓄えられていることを、完成ホルモンが同量あることにしない。全ホルモンをこの二方式だけに分けるわけではない。

9. ADHは作用先の透過性を変える

血液へ出たADHは、正常に応答する腎臓の集合管で水の透過性を高める。集合管は尿の通る管で、その内側が管腔である。管の周囲の細胞間の領域が間質で、そこにある液を間質液という。管腔から体内側へ水を戻す再吸収には、透過性に加え、膜を通らない溶質による有効な浸透圧差や静水圧などが関わる。ADHの放出場所は後葉、合成場所は視床下部であり、集合管はこの作用を受ける場所である。透過性が上がっただけで、新しい水の生成や一定の移動量を付け加えない。

10. 三つの場所をつなぐ代表軸

視床下部がCRHを出すと、前葉のACTH分泌を促す。ACTHは副腎皮質のコルチゾール分泌を促す。CRHは副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、ACTHは副腎皮質刺激ホルモンを指す。コルチゾールは全身の代謝などに関わるステロイドホルモンである。この視床下部・前葉・副腎皮質の連絡がHPA軸という代表例だ。軸は複数の場所の機能的な連絡を表し、一つの細胞や一本の血管という意味ではない。副腎髄質を同じ最終段階へ置き換えない。

11. 戻る先は一か所ではない

コルチゾールは、視床下部のCRHと前葉のACTHの分泌を抑える側にも働く。下流の情報が上位へ戻る負のフィードバックである。血液で運ばれる方向と、分泌調節でどこへ作用するかという矢印の意味を分ける。正常に応答する前葉へ届くCRHを一定に保つ比較でも、コルチゾールから前葉への直接の戻りは使える。遊離コルチゾールは、血中の結合たんぱく質と結合していない部分を指す。指定した入力が固定されているなら、その入力の低下を勝手に加えて説明しない。

上から視床下部とCRH、下垂体前葉とACTH、副腎皮質とコルチゾールの三つの枠を同じ幅で並べる。枠はホルモンを分泌する場所と働きのまとまりで、単一細胞や血管の輪郭ではない。CRHの枠から前葉へ、ACTHの枠から副腎皮質へ、下向きの実線矢印を置き、次のホルモン分泌を促す作用関係を示す。コルチゾールの位置から左側を回る破線が視床下部へ、右側を回る別の破線が前葉へ戻り、どちらも対象の枠の端で抑制を表す棒に終わる。二つの線の起点は下位のコルチゾール、受け手は視床下部と前葉である。コルチゾールは通常の血液循環で上位にも届くが、この破線は抑制作用の関係であり、血液の逆流や専用の戻り血管・軸索ではない。下向きの分泌促進と、上位二か所への抑制を同じ移動矢印として読まない。正常に応答する前葉へCRHを一定に保つ指定模型でも、前葉への直接抑制を使える。図そのものは量や現在濃度、瞬時の完全安定を示さない。副腎髄質や全ての副腎皮質出力へ一般化しない。 — 正常なHPA軸の代表例です。下向きの矢印は次の分泌を促す関係、破線と端の棒はコルチゾールからの抑制です。戻り先は視床下部と前葉の二か所で、血液の逆流を描いていません。CRHを一定に保つ指定比較でも、前葉への直接の抑制は消えません。枠は場所と働きのまとまりで、一細胞や一本の血管ではありません。

12. 高いときと低いときの戻す向き

前葉のTSHは甲状腺刺激ホルモンで、甲状腺のホルモン分泌を促す。通常の負のフィードバックでは、甲状腺ホルモンが増えるとTSHは抑えられ、減るとTSHを増やす方向が働く。負という名は、全ての値が必ず下がるという意味ではない。上位の促進、下流の作用、戻りの起点と受け手を追う。正常の応答や他の入力という条件を保ち、一つの戻り矢印から現在の全濃度や瞬時の完全な安定を決めない。

13. 抑制を減らすと出力が増える場合

視床下部の入力は全て促進ではない。ドパミンは、通常、前葉のプロラクチン分泌を持続的に抑える。プロラクチンは乳腺の乳汁産生などに関わるホルモンである。他の条件を保った比較では、CRHを減らすことはACTHへの促進を減らす一方、ドパミンを減らすことはプロラクチンへの抑制を弱める。促進入力の低下と抑制の解除を同じ向きへまとめない。これは下流からの負のフィードバックという戻りの関係とも区別する。

二つの比較を上下に並べ、それぞれ左が基準の前、右が入力を減らした後である。比較内の前葉の枠と二つの列の位置を固定する。上段はCRHの促進入力で、前では太い下向き矢印、入力低下後では細い下向き矢印が前葉へ向かう。どちらも分泌を促す矢印頭を持つ。前葉からのACTH分泌の矢印も右で細くなり、減る側という方向を直接表示する。下段はドパミンの抑制入力で、前では太い破線、入力低下後では細い破線が前葉へ向かい、端は抑制を表す棒で止まる。前葉からのプロラクチン分泌は右で太い下向き矢印となり、増える側という方向を示す。上下とも他の入力と正常な応答条件を保った比較である。入力を減らす操作が同じでも、促進を減らすことと抑制を弱めることでは分泌応答の方向が異なる。線の太さは比較模型の方向を表す目印で、ホルモン分子数、濃度、分泌速度の具体値や比率を示さない。枠は前葉の働きのまとまりで一個の細胞の解剖図ではなく、実際の全分泌量や下流から戻る負帰還まで保証しない。 — 正常に応答し、他の入力と条件を保った比較模型です。CRHはACTH分泌を促し、ドパミンはプロラクチン分泌を抑えます。入力を減らすと、前者は減る側、後者は増える側へ。矢印の太さは相対的な入力・分泌の変化を表す目印で、量の比率ではありません。これは入力への応答の比較で、下流からの負帰還図ではありません。

14. 血中の物質を受けた膵島の調節

血糖値は血液中のブドウ糖（グルコース）の濃度である。膵島は膵臓の内分泌細胞の集まりで、インスリンやグルカゴンを血液へ出す。通常、血糖の上昇はインスリンの分泌を増やす側に、血糖の低下はグルカゴンの分泌を増やす側に働く。血中物質の変化を受ける体液性の調節であり、全てを下垂体からの指令だけで説明しない。インスリンは応答する細胞への糖の取り込みや貯蔵を促し、グルカゴンは主に肝臓に働いて血糖を上げる方向に関わる。全細胞の取り込みにインスリンが必須、全末梢細胞で両者が同じ作用、とはしない。ブドウ糖をつないで蓄える形がグリコーゲンである。血中の濃度と細胞内の貯蔵量は別で、取り込み・貯蔵により血中濃度の低下と細胞内のグリコーゲン増加は両立する。

15. 神経入力から血中の放出へ

副腎髄質の分泌細胞はクロム親和性細胞と呼ばれる。副腎髄質では、交感系の節前線維からのAChを分泌細胞が受け取り、アドレナリンなどを血液へ出す。AChはアセチルコリンで、神経の化学的な連絡にも使われる物質である。ここでは神経による入力が血液で運ばれるホルモンへつながる。分泌細胞を、末梢の臓器まで軸索を伸ばす通常の節後ニューロンとして付け足さない。

16. 濃度、分泌、除去は別の量

分泌速度は単位時間当たりに血液へ出るホルモン量、血中濃度は血液の体積当たりの量である。血中のホルモンは、分泌によって加わる一方、組織への移動や分解などで血中から除かれる。同じ期間と体積などをそろえた模型でも、濃度の変化には加わる側と除かれる側の両方が関わる。二つの条件で血中濃度が同じでも、それぞれの分泌速度や除去速度まで同じとは限らない。材料、完成在庫、血中量、標的の応答をそれぞれの場所の記録として読む。

17. 記録された段階を使って比べる

分泌が記録されたことと、標的の受容や応答が記録されたことは別である。血中にホルモンが存在していても、特定の作用が完了したことや、その作用だけが濃度を決めたことまで逆に特定できない。新しい産生が止まることも、すでにある分子がその瞬間に全て消えることとは違う。経路や入力が変わった比較では、変えた場所と保たれた場所を分け、ホルモンの伝達と調節の関係を使って判断する。

用語を確かめる

ホルモン: 分泌する細胞から出て、別の細胞などへ情報を伝える化学物質。
内分泌: 血液を介してホルモンの情報を届ける方式。
外分泌: 導管などを介して体表や管腔へ分泌する方式。
導管: 分泌物を管腔などへ運ぶ管。
傍分泌: 分泌した分子が周辺の別の細胞へ働く方式。
自己分泌: 分泌した分子が、その細胞自身へ戻って働く方式。
受容体: 特定の分子を受け取り、細胞の応答へ関わるたんぱく質。
リガンド: 受容体に結合する相手の分子。
標的細胞: ホルモンなどを受け取り、その情報へ応答する細胞。
ペプチドホルモン: アミノ酸がつながったホルモンの一群。
ステロイドホルモン: コレステロールを材料に作られるホルモンの一群。
ER: エストロゲン受容体。本単元では核内ERを介する遺伝子発現の調節を扱う。
視床下部: 脳の下部にあり、下垂体などと連絡して調節に関わる領域。
下垂体前葉: 視床下部の血中信号などを受け、自身のホルモンを合成・放出する内分泌細胞のある区分。
下垂体後葉: 視床下部の神経分泌ニューロンの終末があり、運ばれたホルモンを貯蔵・血中放出する区分。
門脈: 毛細血管の領域と別の毛細血管の領域を結ぶ血管系。
神経分泌ニューロン: 神経細胞としての活動に応じてホルモンを放出する細胞。
バソプレシン（AVP、ADH）: 視床下部で合成され、後葉から血中へ出る抗利尿ホルモン。正常な集合管の水透過性に関わる。
オキシトシン: 視床下部で合成され、後葉の神経終末から血中へ放出されるホルモン。
分泌顆粒: 膜で囲まれた小さな袋。典型的な調節性ペプチドホルモンでは完成した分子を蓄えて放出する。
副腎皮質: 副腎の外側の区分。コルチゾールなどのステロイドホルモン分泌に関わる。
副腎髄質: 副腎の内側の区分。交感節前入力からアドレナリンなどの血中放出へつながる。
カテコールアミン: アドレナリン、ノルアドレナリン、ドパミンなどが属する化学物質の群。副腎髄質ではアドレナリンなどを血中へ放出する。
クロム親和性細胞: 副腎髄質などでカテコールアミンを分泌する細胞。本単元では副腎髄質への交感節前入力を扱う。
集合管: 腎臓で尿が通る管。正常ADH応答で水透過性が変わる作用先。
CRH: 視床下部から出て前葉のACTH分泌を促す副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン。
ACTH: 前葉から出て副腎皮質のコルチゾール分泌を促す副腎皮質刺激ホルモン。
コルチゾール: 副腎皮質のステロイドホルモン。代表的なHPA軸の下流で、視床下部と前葉へ負のフィードバックを及ぼす。
HPA軸: 視床下部・下垂体前葉・副腎皮質の機能的な連絡。
負のフィードバック: 下流などの変化が戻り、元の変化を打ち消す方向に働く関係。全出力の低下を意味しない。
遊離ホルモン: 血中の結合たんぱく質と結合していない部分のホルモン。
TSH: 前葉から出て甲状腺へ働く甲状腺刺激ホルモン。
ドパミン: 通常、視床下部からの入力として前葉のプロラクチン分泌を持続的に抑える物質。
プロラクチン: 前葉のホルモン。乳腺の乳汁産生などに関わる。
膵島: 膵臓にある内分泌細胞の集まり。
インスリン: 膵島から血中へ出るホルモン。通常、血糖上昇で分泌が増える側に働き、応答する細胞で糖の取り込みや貯蔵などを促す。
グルカゴン: 膵島から血中へ出るホルモン。通常、血糖低下で分泌が増える側に働き、主に肝臓で血糖を上げる方向に関わる。
血糖値: 血液中のブドウ糖（グルコース）の濃度。細胞内のグリコーゲン量とは別。
体液性の調節: 血中の物質など、体液を介した入力による調節。
分泌速度: 単位時間当たりに分泌される量。血中濃度とは別の量。
血中濃度: 血液の体積当たりの物質の量。分泌と除去などの影響を受ける。